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格隆溴铵

NO. 463

原发性腋窝多汗症看似只是“出汗较多”，实际上却可能长期影响患者的穿衣选择、社交活动、工作状态和心理健康。传统含铝止汗剂对部分中重度患者疗效有限，而口服抗胆碱药、肉毒毒素注射及手术治疗又常受到全身不良反应、疼痛、费用或侵入性的限制。在这一背景下，抗胆碱能止汗乳膏Axhidrox应运而生。其活性成分格隆溴铵并非全新分子，而是一种已有数十年临床应用基础的季铵类抗胆碱药。研发人员通过外用制剂和定量给药设计，将其作用集中于腋窝汗腺，在抑制乙酰胆碱介导的汗液分泌同时，尽量降低全身暴露。Axhidrox的出现，不仅拓展了格隆溴铵的临床价值，也体现了老药再定位与制剂创新在改善慢性疾病治疗体验中的现实意义。

药物简介

格隆溴铵

1.结构特点：

 格隆溴铵为白色、无臭的结晶性粉末，易溶于水，可溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。分子式为C₁₉H₂₈BrNO₃，相对分子质量为398.33。Axhidrox为含1%格隆溴铵的白色、均匀、有光泽的亲水性乳膏，属于水包油型乳剂。格隆溴铵由具有药理活性的格隆铵阳离子和溴离子组成，结构中含有季铵盐、吡咯烷环、酯基、叔醇、苯环和环戊基。分子含有两个手性中心，理论上可形成4种立体异构体，药用格隆溴铵主要由一对苏式对映体组成，通常以外消旋混合物使用。由于分子中的氮原子以永久带正电荷的季铵形式存在，其脂溶性较低，较难透过血脑屏障，因此中枢抗胆碱作用通常弱于阿托品等叔胺类抗胆碱药。

2.合成机理及代谢：

格隆溴铵的经典合成路线通常以α-环戊基扁桃酸或其甲酯与1-甲基-3-吡咯烷醇为原料，经酯化或酯交换反应生成格隆铵的叔胺型酯中间体，再以溴甲烷进行N-甲基化，使吡咯烷环上的叔胺转化为季铵盐，最终得到格隆溴铵。不同工业工艺在羟基保护、缩合试剂及纯化方法上有所差异，但核心反应均为酯键构建和末步季铵化。Axhidrox经腋窝皮肤给药后的全身暴露较低；少量进入循环的药物主要以原形经肾脏排泄，代谢只占较小部分。其代谢途径主要包括环戊基羟基化及扁桃酸结构中羟基的进一步氧化，形成的主要循环代谢物M9基本不具有药理活性。

3.作用特点：

格隆溴铵是一种外周性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂。人体小汗腺虽然受交感神经支配，但神经末梢主要释放乙酰胆碱；格隆溴铵局部阻断汗腺上的毒蕈碱受体后，可抑制乙酰胆碱介导的汗液分泌，从而减少腋窝出汗。Axhidrox主要用于重度原发性腋窝多汗症，其定量泵设计有助于控制每次用量，并减少全身抗胆碱不良反应。常见不良反应包括口干、干眼、视物模糊及用药部位红斑或瘙痒；使用后应清洗双手，避免药物经手部接触眼睛、口腔和鼻腔。

02研发背景

对于多数人而言，出汗只是人体调节体温的一种正常反应。但对原发性腋窝多汗症患者来说，汗液往往会在没有运动、高温或其他明显诱因的情况下持续出现。衣物上的汗渍、反复潮湿的腋下、随时可能出现的异味，不仅影响穿着和社交，还可能逐渐改变一个人的工作选择、亲密关系和行为习惯。部分患者会刻意避开浅色衣服，不敢在公开场合抬起手臂，甚至因为握手、拥抱或会议发言而产生持续焦虑。原发性腋窝多汗症常在青春期前后出现，症状可以延续多年，其影响远不止“汗多了一点”。

原发性腋窝多汗症的治疗并非完全没有选择。临床上最常使用的是高浓度铝盐止汗剂，通过形成暂时性栓塞减少汗液排出。对于症状较轻的患者，这类产品通常具有一定作用；但在中重度患者中，效果往往不够稳定，而且高浓度铝盐容易引起刺痛、红斑、瘙痒和接触性皮炎，部分患者难以长期坚持使用。当外用止汗剂效果不足时，患者还可以接受离子导入、口服抗胆碱药、肉毒毒素注射、微波破坏汗腺或外科手术。问题在于，这些治疗各有代价。

口服抗胆碱药可能引起口干、便秘、视物模糊、排尿困难及心率变化；肉毒毒素注射虽然能够较长时间抑制出汗，却需要多点注射，并定期重复治疗；能量设备和手术则涉及更高费用、操作风险以及不可逆的组织损伤。真正处于治疗空白地带的，正是那些铝盐效果不理想，却又不愿立即接受注射或手术的患者。Axhidrox的研发，正是围绕这一空白展开：能否开发一种作用明确、使用方便，并尽量减少全身不良反应的处方外用药，让患者在普通止汗剂和侵入性治疗之间拥有一个新的选择。Axhidrox的活性成分是格隆溴铵，即glycopyrronium bromide。在美国文献和部分临床语境中，它也常被称为glycopyrrolate。格隆溴铵并不是为治疗多汗症而发现的新化合物。

早在20世纪60年代，它就已经作为抗胆碱药进入临床，最初用于消化性溃疡，后来又被用于麻醉前减少唾液和呼吸道分泌物，以及治疗流涎、慢性阻塞性肺疾病等。格隆溴铵能够阻断毒蕈碱型乙酰胆碱受体，尤其是与腺体分泌密切相关的M3受体。人体小汗腺虽然受交感神经支配，但其末梢释放的主要递质并不是去甲肾上腺素，而是乙酰胆碱。乙酰胆碱与汗腺细胞表面的毒蕈碱受体结合后，会促进汗液分泌。

因此，用抗胆碱药阻断这一过程，是一条非常直接的止汗路径。与阿托品等能够较容易进入中枢神经系统的抗胆碱药不同，格隆溴铵属于季铵类化合物，跨越血脑屏障的能力较弱，理论上较少产生嗜睡、意识混乱和认知功能变化等中枢不良反应。这一特点使其成为局部抑制腺体分泌的理想候选药物。早期临床实践中，格隆溴铵已经被尝试用于味觉性出汗、Frey综合征及局部多汗症，也为后续外用制剂的开发提供了依据。不过，知道一种药能够减少出汗，并不等于能够把它做成一款成熟的止汗乳膏。

Axhidrox研发过程中真正困难的问题，并不是证明格隆溴铵“能不能止汗”，而是怎样让它主要在腋下发挥作用，同时把进入全身循环以及误触眼睛、口腔和鼻腔的药量控制在可接受范围内。Axhidrox采用1%的格隆溴铵乳膏，每克乳膏含10毫克格隆溴铵，相当于8毫克格隆铵活性部分。

产品配有定量泵，每次按压释放约270毫克乳膏，相当于2.2毫克格隆铵。按照说明书，治疗初期每侧腋窝使用两泵，每日一次，通常在晚间涂抹；达到稳定疗效后，可以根据患者情况逐步降低至每周至少两次。这种看似普通的定量泵，实际上是产品设计的重要组成部分。外用抗胆碱药如果完全由患者凭感觉取用，很容易出现剂量波动。用量过少可能达不到效果，用量过多则会增加口干、干眼、视物模糊等风险。

Axhidrox还要求患者使用泵头保护盖帮助涂抹，而不是直接用手指揉开；完成涂抹后，需要清洗保护盖和双手。这样的设计既是为了稳定给药剂量，也是为了减少药物经手部转移到眼睛或口鼻周围。这一细节说明，外用药研发并不只是把活性成分加入乳膏基质。皮肤渗透程度、局部停留时间、乳膏铺展性、单次给药量以及患者实际操作方式，都会影响最终的疗效和安全性。Axhidrox的产品价值，既来自格隆溴铵本身，也来自乳膏处方、定量给药系统和使用流程共同构成的局部治疗方案Axhidrox由德国Dr. August Wolff公司开发。按照企业公开信息，从产品研发到上市前后大约经历了十年时间。

2022年3月，以瑞典为参照成员国的欧洲分散审批程序完成，德国、奥地利、丹麦、芬兰、荷兰、挪威等多个国家参与该程序；随后，各国陆续颁发本国上市许可。德国于2022年6月批准该产品，并于同年8月进入市场。Axhidrox由此成为欧洲多个市场首批获批用于成人重度原发性腋窝多汗症的外用抗胆碱能乳膏。这里需要区分“欧洲首个”和“全球首个”的概念。美国早在2018年已经批准格隆铵甲苯磺酸盐湿巾Qbrexza用于腋窝多汗症，日本随后也出现了外用抗胆碱药。因此，Axhidrox的主要突破并不是全球首次证明外用抗胆碱药能够止汗，而是将格隆溴铵开发成定量乳膏，并建立了适合欧洲处方药体系的长期治疗方案。

原发性腋窝多汗症往往在青春期开始，而Axhidrox最初的临床开发主要针对成年人。为了覆盖更符合疾病自然史的人群，研发团队随后开展了青少年研究。该项开放标签Ⅱ期试验纳入42名12至17岁的患者，连续治疗8周，剂量和使用方式与成人基本一致。治疗后，患者的汗液量和生活质量指标均出现改善，整体安全性与成人研究相似。2025年，企业向欧洲监管机构提交了扩展青少年适应证的申请。到2026年，瑞典和爱尔兰等市场更新后的说明书已经将适用年龄扩展至12岁及以上。不同国家的审批节奏并不完全一致，例如澳大利亚在2025年批准Axhidrox时，适用人群仍限定为成人。因此，青少年适应证目前仍需要结合各国最新说明书判断。

03药物化学

格隆溴铵又称glycopyrronium bromide或glycopyrrolate，化学式为C₁₉H₂₈BrNO₃，相对分子质量为398.33。原料药通常为白色、无臭的结晶性粉末，易溶于水，可溶于乙醇，几乎不溶于氯仿和乙醚。其结构由格隆铵阳离子和溴离子组成，分子中含有吡咯烷季铵盐、酯基、叔醇、苯环和环戊基，是一种人工合成的季铵类抗胆碱药。由于季铵氮永久带有正电荷，格隆溴铵的脂溶性较低，较难透过完整的血脑屏障，因此其药理作用主要集中在外周组织，中枢神经系统不良反应通常少于阿托品、东莨菪碱等叔胺类抗胆碱药。格隆溴铵分子含有两个手性中心，药用原料通常由一对苏式对映体组成，并非单一立体异构体。其经典合成思路是先由α-环戊基扁桃酸甲酯与1-甲基-3-吡咯烷醇进行酯交换，得到叔胺型酯中间体，再使用溴甲烷对氮原子进行季铵化，形成稳定的格隆溴铵。Axhidrox并未改变格隆溴铵本身的基本药理结构，其研发重点主要在于外用乳膏处方、经皮吸收控制和定量给药装置。

04药理学

格隆溴铵是一种竞争性毒蕈碱型乙酰胆碱受体拮抗剂，可以抑制乙酰胆碱对平滑肌、心肌及多种外分泌腺体的作用。人体小汗腺虽然受交感神经支配，但其节后神经末梢释放的主要递质是乙酰胆碱。乙酰胆碱与汗腺细胞表面的毒蕈碱受体结合后，可促进汗液分泌；格隆溴铵局部阻断这一信号后，汗腺分泌随之减少。格隆溴铵对M1～M5型毒蕈碱受体均有较高亲和力，并不是只针对汗腺或单一受体亚型的选择性药物。因此，当药物进入全身循环或误接触眼睛、口腔和鼻腔时，也可能抑制泪腺、唾液腺、鼻腔腺体、胃肠道和膀胱等部位的胆碱能功能。Axhidrox采用腋窝局部给药，目的并不是彻底消除格隆溴铵的全身作用，而是尽量提高腋窝汗腺附近的药物浓度，同时将全身暴露控制在较低水平。

05药物剂型

 格隆溴铵临床上已有注射剂、口服制剂、吸入制剂和外用制剂，不同剂型分别用于减少麻醉期腺体分泌、治疗严重流涎、缓解慢性阻塞性肺疾病症状以及控制局部多汗。Axhidrox是专门为原发性腋窝多汗症开发的外用乳膏，外观为白色、有光泽的均质乳膏。每克乳膏含格隆溴铵10 mg，相当于格隆铵8 mg，因此在临床研究中通常称为“1%格隆溴铵乳膏”。Axhidrox采用多剂量定量泵包装，每次完整按压可释放约270 mg乳膏，相当于2.2 mg格隆铵。推荐每侧腋窝使用两泵，前4周每日使用一次，通常选择晚间涂抹；症状得到控制后，可根据出汗情况将频率逐渐减少至每周两次。乳膏应借助泵盖涂开，不建议直接用手指涂抹。使用后需要立即清洗泵盖和双手，以免药物经手部转移至眼睛、口腔、鼻腔或他人皮肤。

06药物代谢动力学

Axhidrox主要在腋窝局部发挥作用，但格隆溴铵仍可少量透过皮肤进入血液。Ⅰb期研究比较了0.5%、1%和2%三种浓度的格隆溴铵乳膏。连续每日使用后，血药浓度通常在治疗第7～14天达到稳态。使用1%乳膏至第14天时，格隆铵的平均达峰时间约为4小时，平均峰浓度约为24.39 pg/mL，提示其经皮吸收量较低，但并非完全没有全身暴露。现有Axhidrox临床资料尚未明确阐明格隆溴铵在人体内的完整代谢途径，也没有建立可靠的主要代谢物谱。因此，不宜将其他剂型或动物研究中的代谢结果直接套用于该乳膏。静脉给予放射性标记格隆溴铵后，约85%的药物经肾脏排出，胆汁排泄不足5%，并且主要以原形排泄。严重肾功能不全会使药物清除明显减慢，因此重度肾损害或需要透析的患者，应在预期获益大于潜在风险时谨慎使用。

07药物不良反应与禁忌

Axhidrox的不良反应主要分为局部皮肤反应和抗胆碱能反应两类。临床研究中较常见的不良反应包括用药部位红斑、瘙痒、皮炎、湿疹、刺激或疼痛，以及口干、干眼、鼻腔干燥、便秘、头痛、皮肤干燥和视物模糊。成人研究中，用药部位反应发生率约为15.3%，口干约为12.3%，干眼约为3.3%。多数反应程度较轻或中等，口干发生率可随治疗时间延长而有所下降。药物若误入眼睛，可引起暂时性瞳孔扩大、视物模糊、眼部充血或双侧瞳孔大小不等；若接触口鼻，则可能造成唾液和鼻腔分泌减少。腋窝存在明显破损、炎症或刺激时，经皮吸收和局部反应风险可能增加，应待皮肤恢复后再使用。用药期间若出现排尿困难、膀胱胀满、明显心动过速、严重视力异常或全身过热，应停止使用并及时就医。对格隆溴铵或乳膏辅料过敏者禁用。青光眼、麻痹性肠梗阻、严重溃疡性结肠炎、溃疡性结肠炎并发中毒性巨结肠、重症肌无力、干燥综合征，以及急性出血时循环状态不稳定等可能因抗胆碱作用而加重的疾病，也属于禁忌范围。严重前列腺增生、膀胱颈梗阻、既往有尿潴留、冠心病、心力衰竭、心律失常和高血压患者则需要谨慎使用。

08临床应用

Axhidrox主要用于原发性腋窝多汗症，尤其适合出汗已经明显影响穿衣、工作、社交和日常活动的中重度患者。它的临床定位介于传统含铝止汗剂和肉毒毒素注射、能量治疗或手术之间，可为普通止汗剂效果不足，又不愿或不适合立即接受侵入性治疗的患者提供一种处方外用选择。在关键Ⅲ期研究中，171名重度原发性腋窝多汗症患者接受1%格隆溴铵乳膏或赋形剂乳膏治疗4周。至第29天，Axhidrox组平均汗液量较基线减少约197 mg，赋形剂组减少约83 mg；两组汗液量的相对降幅中位数分别约为64.6%和34.3%。Axhidrox组有57.5%的患者汗液量至少下降50%，赋形剂组为34.5%，同时多汗相关生活质量也得到改善。在随后最长72周的开放性研究中，部分患者在症状稳定后减少了用药次数，止汗效果和生活质量改善仍可维持。不过，Axhidrox需要持续使用才能维持作用，停药后汗腺的胆碱能功能通常会逐渐恢复。该药目前在不同国家和地区的核准年龄范围并不完全相同：部分欧洲市场已批准用于成人及12岁以上青少年，而英国说明书目前仍主要限定为成年人，实际应用应以当地最新说明书为准。

09药物相互作用

目前尚未开展专门的Axhidrox药物相互作用研究。由于该药存在一定程度的全身吸收，与其他具有抗胆碱作用的药物合用时，不能排除口干、便秘、视物模糊、心率增快、排尿困难和体温调节异常等反应叠加的可能。需要特别注意的药物包括镇静性抗组胺药、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、部分抗精神病药、阿片类药物、托吡酯，以及用于慢性阻塞性肺疾病或哮喘的吸入性抗胆碱药。由于格隆溴铵主要经肾脏排泄，对肝药酶的诱导或抑制作用较弱，加之外用后的血药浓度较低，因此发生典型肝药酶介导药代动力学相互作用的可能性相对有限。临床上更需要关注的是多种抗胆碱药物共同使用后产生的药效叠加，而不是细胞色素P450酶竞争。对于同时服用多种抗过敏药、精神神经系统药物或膀胱过度活动治疗药物的患者，用药前应对总体抗胆碱负荷进行评估。

参考文献

1.https://www.clinicaltrialsregister.eu/

2.http://axhidrox.com.cn/product/axhidrox-50g

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