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仑卡奈单抗

NO. 464

今天给大家介绍一款胆阿尔茨海默病治疗药物

阿尔茨海默病的治疗正在经历一场悄然发生的变化。过去，以仑卡奈单抗为代表的抗Aβ单克隆抗体虽然为早期患者带来了疾病修饰治疗的新选择，但长期、反复的静脉输注，也给患者、照护者和医疗机构带来了不小的负担。2026年8月，仑卡奈单抗皮下自动注射剂型正式落地海南博鳌乐城，使患者无需出境即可接触这一新的给药方案，博鳌也成为其亚洲首个获批使用地区。 与传统静脉制剂相比，新剂型并没有改变仑卡奈单抗靶向β淀粉样蛋白的核心机制，而是通过高浓度皮下制剂与自动注射装置，将治疗进一步推向便捷化和居家化。

药物简介

仑卡奈单抗皮下自动注射剂

1.结构特点：

 仑卡奈单抗皮下自动注射剂为高浓度单克隆抗体制剂，商品名LEQEMBI IQLIK，以预充式自动注射器形式给药。与传统静脉输注制剂相比，其特点是采用固定剂量皮下注射，给药时间明显缩短，可在患者或照护者接受规范培训后用于居家治疗，从而减少长期反复静脉输注带来的就诊负担。仑卡奈单抗是一种人源化IgG1单克隆抗体，来源于早期针对淀粉样β蛋白原纤维开发的mAb158抗体。其分子由两条重链和两条轻链组成，具有典型IgG抗体结构。与部分主要识别成熟淀粉样斑块的抗体不同，仑卡奈单抗对可溶性聚集态Aβ，特别是Aβ原纤维具有较高亲和力，同时也能够结合脑内不溶性Aβ沉积，这种结合特征构成了其疾病修饰作用的重要分子基础。

2.合成机理及代谢：

仑卡奈单抗属于重组生物制品，并非通过传统有机化学反应合成，而是利用基因工程细胞表达、蛋白纯化及制剂工艺制备。皮下注射后，抗体首先由注射部位缓慢吸收，经淋巴系统进入血液循环，因此与静脉输注相比，血药浓度上升更加平缓，峰浓度较低。早期研究显示其皮下给药绝对生物利用度约为50%，研究人员据此结合群体药代动力学和暴露—效应模型逐步优化给药剂量。目前起始治疗采用500 mg每周一次，治疗18个月后可使用360 mg每周一次进行皮下维持治疗。仑卡奈单抗作为蛋白质类药物，主要通过蛋白水解途径分解为小肽和氨基酸，不依赖细胞色素P450酶系统进行传统意义上的肝脏代谢。

3.作用特点：

仑卡奈单抗通过选择性结合脑内聚集态Aβ及Aβ原纤维，促进异常Aβ清除，降低脑内淀粉样蛋白负荷，从而延缓早期阿尔茨海默病患者认知和日常功能的下降。皮下自动注射剂并未改变其核心药理作用，而是通过改变给药方式提高长期治疗的便利性，使仑卡奈单抗由以医院静脉输注为主的治疗方式进一步向长期、居家化疾病管理转变。需要注意的是，皮下注射并不能消除抗Aβ治疗特有的淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）风险，治疗前后仍需按照规范进行MRI监测，并重点关注ApoE ε4纯合子及存在脑出血风险因素的患者。

02研发背景阿尔茨海默病正在成为中国老龄化进程中越来越难以回避的公共卫生问题。随着高龄人口持续增加，患者数量和家庭照护负担也在同步上升。《中国阿尔茨海默病报告2025》显示，2019年我国阿尔茨海默病及相关痴呆患者约1314万，占当时全球病例的四分之一以上；近年的国内资料则显示，包括阿尔茨海默病在内的各类痴呆患者规模已接近1700万。更值得关注的是，阿尔茨海默病病程漫长，患者往往需要家庭成员长期参与照护，疾病造成的影响远远超出了患者本人。2025年发布的《应对老年期痴呆国家行动计划（2024—2030年）》也将筛查、早期干预和规范化诊疗列为重点任务，反映出我国阿尔茨海默病防治正在从“确诊后照护”逐渐向“早发现、早诊断、早干预”前移。过去很长一段时间，阿尔茨海默病的药物治疗主要依赖胆碱酯酶抑制剂、美金刚等对症药物，它们能够在一定程度上改善认知或行为症状，却难以直接改变疾病背后的病理进程。近年来，随着Aβ-PET、脑脊液和血液生物标志物等检测手段不断发展，阿尔茨海默病的研究逐渐进入以生物标志物确认病理、在疾病早期实施干预的新阶段。2024年1月，国家药监局批准仑卡奈单抗在中国上市；同年12月，另一款抗Aβ单克隆抗体多奈单抗也在中国获批。中国阿尔茨海默病治疗由此开始真正进入疾病修饰治疗时代。仑卡奈单抗的研发源头，可以追溯到20世纪末对一个瑞典家族性阿尔茨海默病家系的研究。Lars Lannfelt团队发现的APP“北极突变”能够明显促进Aβ寡聚体和原纤维形成，这使研究者开始将注意力从已经形成的大块淀粉样斑块，进一步转向形成斑块之前的可溶性聚集态Aβ。2003年，Lannfelt与Pär Gellerfors创立BioArctic，随后筛选得到能够识别Aβ原纤维的抗体mAb158。经过与卫材合作、人源化改造以及多年临床开发，它先后以BAN2401和lecanemab的名称进入临床，最终成为今天的仑卡奈单抗。与单纯针对成熟斑块不同，它能够识别可溶性和不溶性聚集态Aβ，尤其关注被认为具有较强神经毒性的Aβ原纤维。真正改变这一项目命运的是Ⅲ期Clarity AD研究。1795例早期阿尔茨海默病患者接受18个月治疗后，仑卡奈单抗将CDR-SB所反映的认知和功能下降速度相对降低约27%，同时显著减少脑内Aβ负荷。这项研究第一次让一种以持续清除病理性Aβ为核心机制的治疗方案获得了较为明确的大型Ⅲ期临床证据，也推动仑卡奈单抗先后在美国、日本、中国等多个国家和地区获批。与此同时，中国也开始积累自己的临床证据。2025年，瑞金医院及瑞金医院海南医院团队发表了中国早期阿尔茨海默病患者应用仑卡奈单抗的首个真实世界研究，通过认知量表、血浆生物标志物和神经影像进行综合评估，为国际临床试验结果能否真正转化到中国患者提供了本土化数据。然而，当疾病修饰治疗真正从临床试验进入长期实践后，一个新的问题逐渐显现出来。最初的仑卡奈单抗需要每两周接受一次静脉输注，单次输注约1小时，一年意味着二十余次往返医院。对于已经出现轻度认知障碍或轻度痴呆的老年患者来说，治疗往往还需要配偶或子女陪同。与此同时，Aβ病理并不会因为短期清除就意味着疾病治疗彻底结束，越来越多的研究开始讨论长期维持治疗的重要性。皮下自动注射剂正是在这样的背景下进入研发。单克隆抗体从静脉输注改为皮下注射，并不是简单换一种注射方式。大分子抗体进入皮下组织后需要经过淋巴系统逐渐吸收，药物暴露、峰浓度和生物利用度都会随之改变，因此研发团队首先进行了皮下给药的药代动力学和自动注射器研究，随后又在Clarity AD开放标签延长期中不断调整剂量。早期开发曾重点探索每周720 mg方案，随着药代—药效模型和长期治疗数据积累，剂量逐渐被重新划分为治疗起始阶段和维持阶段，而不是简单地一路“减量”。2025年8月，美国FDA首先批准LEQEMBI IQLIK皮下自动注射剂用于长期维持治疗，完成18个月初始治疗的患者可以选择360 mg每周一次皮下注射。2026年7月13日，FDA进一步批准500 mg每周一次的皮下方案用于起始治疗，由两支250 mg自动注射器完成，每次注射约15秒。至此，皮下注射不再只是静脉治疗之后的补充方案，而开始覆盖从初始治疗到长期维持的整个治疗周期。这一变化对于中国尤其具有现实意义。我国阿尔茨海默病患者数量庞大，但能够完成Aβ病理确认、MRI监测、单抗输注和ARIA风险管理的医疗资源仍主要集中在大型医疗中心。随着疾病修饰治疗逐步普及，如果每一名患者都长期依赖频繁静脉输注，医疗资源和家庭照护压力都会成为限制治疗可及性的重要因素。因此，研究方向已经不仅是寻找疗效更好的抗体，也开始向更便捷的给药方式、血液生物标志物辅助筛查、真实世界长期安全性评价以及更加标准化的患者管理体系延伸。2026年1月，仑卡奈单抗皮下剂型的上市申请已在中国获受理；同年8月5日，借助海南博鳌乐城“先行先试”政策，该剂型率先获批落地上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院，使博鳌成为其全球第二、亚洲首个获批使用地区。从瑞典一个特殊家族中的APP突变，到mAb158、BAN2401，再到静脉仑卡奈单抗和今天的皮下自动注射剂，这条研发路线已经跨越二十余年。它所回答的问题也在不断变化：最开始是“应该清除哪一种Aβ”，随后是“清除Aβ能否真正延缓疾病进展”，而今天的问题越来越接近患者的真实生活——怎样把一种需要长期坚持的疾病修饰治疗，变成患者和家庭真正能够承担的慢病管理方式。仑卡奈单抗皮下自动注射剂的意义因此并不只是剂型改变。药物本身没有换，作用靶点也没有改变，但阿尔茨海默病治疗正在从以医院输注为中心，逐渐向早期识别、长期干预和居家管理迈进。03药物化学

仑卡奈单抗（lecanemab-irmb）是一种重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，分子量约为150 kDa，由中国仓鼠卵巢（CHO）细胞表达生产。作为糖蛋白类生物大分子，其结构由两条重链和两条轻链组成，并带有抗体特有的糖基化修饰，因此与普通小分子药物不同，临床资料通常不以单一化学式描述。仑卡奈单抗能够识别聚集状态的β淀粉样蛋白（Aβ），包括可溶性和不溶性聚集形式。皮下制剂LEQEMBI IQLIK为无菌、无防腐剂的澄清至明显乳光、无色至淡黄色溶液，抗体浓度提高至200 mg/mL。制剂辅料主要包括盐酸精氨酸、组氨酸、盐酸组氨酸一水合物、聚山梨酯80和注射用水，通过高浓度抗体制剂与预充式自动注射器结合，实现较小体积的皮下给药。

04

药理学

仑卡奈单抗属于靶向Aβ的疾病修饰性治疗药物。其抗体能够结合脑内聚集态Aβ，并促进异常Aβ的清除，从而降低脑内淀粉样蛋白斑块负荷。Aβ异常聚集和沉积是阿尔茨海默病的重要病理特征之一，因此仑卡奈单抗并不是单纯改善记忆、精神行为等症状，而是直接作用于与疾病发生发展相关的病理过程。在Ⅲ期Clarity AD研究中，静脉仑卡奈单抗在18个月时使CDR-SB所反映的认知和功能下降幅度较安慰剂降低约27%，同时伴随脑内Aβ负荷以及血浆p-tau181等疾病相关生物标志物改善。皮下自动注射剂没有改变抗体本身的作用靶点，而是通过调整给药途径和给药频率，使药物获得与既有静脉方案相近的系统暴露和药效学作用。

05药物剂型

 LEQEMBI IQLIK采用一次性预充式自动注射器，目前美国批准有250 mg/1.25 mL和360 mg/1.8 mL两种规格，浓度均为200 mg/mL，使用固定的29G、1/2英寸针头。治疗起始阶段的推荐方案为500 mg每周一次，需要连续使用两支250 mg自动注射器完成给药；治疗18个月以后，可以继续原起始方案，也可以进入维持治疗阶段，采用360 mg每周一次皮下注射。作为对照，静脉仑卡奈单抗起始方案为10 mg/kg每两周输注一次，18个月后的静脉维持方案为10 mg/kg每4周一次。FDA于2025年8月首先批准360 mg皮下方案用于维持治疗，2026年7月又批准500 mg每周一次作为起始治疗方案，使皮下自动注射可以覆盖从治疗开始到长期维持的整个过程。患者或照护者在考虑自行给药前，至少需要连续两次在医疗专业人员直接指导下完成皮下注射，并确认具备正确使用自动注射器的能力。

06药物代谢动力学

仑卡奈单抗皮下注射后经皮下组织逐渐吸收进入全身循环，与直接进入血液的静脉输注相比，其吸收过程更加缓慢。FDA最新说明书显示，采用自动注射器给予500 mg和360 mg皮下剂量后，绝对生物利用度分别约为77.5%和53%，腹部、大腿上部或上臂后侧作为注射部位对生物利用度没有明显影响。群体药代动力学模型估算，500 mg每周一次皮下注射的稳态平均血药浓度约为164 μg/mL，与10 mg/kg每两周一次静脉给药的156 μg/mL接近；360 mg每周一次维持治疗的相应数值约为83.1 μg/mL，与10 mg/kg每4周静脉维持治疗的78.1 μg/mL接近。仑卡奈单抗的中心分布容积约3.24 L，清除率约0.370 L/d，终末消除半衰期约5～7天。作为IgG类蛋白质，其主要通过蛋白水解酶分解为小肽和氨基酸，并不依赖传统的肝脏药物代谢酶，也预计不会主要通过肾脏以原形排泄。

07药物不良反应与禁忌

仑卡奈单抗最需要关注的不良反应仍然是淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA），包括以脑水肿或脑沟积液为主要表现的ARIA-E，以及脑微出血和浅表铁沉积等ARIA-H。多数ARIA没有明显症状，但部分患者可出现头痛、意识混乱、眩晕、视觉异常、恶心、失语、肢体无力或癫痫发作，少数病例可发生严重甚至致命性脑出血。ApoE ε4纯合子患者发生ARIA，特别是有症状或严重ARIA的风险高于杂合子和非携带者，因此治疗前需要结合ApoE ε4基因型和MRI结果评估风险。皮下剂型还可出现注射部位红斑、硬结、肿胀、发热感、疼痛、瘙痒、皮疹、瘀斑、结节或血肿，少数患者可有头痛、寒战、发热和疲劳等全身性注射反应。对仑卡奈单抗或制剂任何辅料存在严重超敏反应者禁用，既往严重反应包括血管性水肿和过敏性休克。

08临床应用

仑卡奈单抗用于阿尔茨海默病治疗，但目前治疗应在临床试验所覆盖的疾病阶段开始，即阿尔茨海默病所致轻度认知障碍或轻度痴呆阶段。治疗开始前需要确认患者存在脑内Aβ病理，不能仅凭记忆力下降或临床症状直接使用。皮下自动注射剂型的重要意义并不是扩大疾病适应证，而是改变长期给药方式。过去仑卡奈单抗需要患者定期前往医疗机构接受约1小时静脉输注，而自动注射器使经过培训并经医生评估合适的患者或照护者能够完成居家皮下注射，从而减少长期静脉输液对患者、照护者和医疗机构造成的负担。不过，给药地点由医院转向家庭并不意味着治疗监测可以同步取消。使用仑卡奈单抗前仍需进行基线脑MRI检查，并按照治疗阶段接受后续MRI监测，以及时发现ARIA等异常。

09药物相互作用

仑卡奈单抗属于蛋白质类单克隆抗体，主要经蛋白水解途径清除，不经过细胞色素P450等常见肝药酶代谢，因此不像许多小分子药物那样存在典型的CYP酶诱导或抑制型药物相互作用。临床上真正需要重点考虑的是影响出血风险的合并用药。在Clarity AD研究中允许部分患者在稳定剂量下使用阿司匹林、其他抗血小板药或抗凝药，但对于需要抗凝治疗的患者仍应慎重评估；尤其是在已经接受仑卡奈单抗治疗的患者中使用抗凝药或溶栓药时，需要警惕脑出血风险。ARIA-E有时可以表现为局灶性神经功能缺损，与缺血性卒中相似，因此在考虑使用组织型纤溶酶原激活剂等溶栓药之前，应首先排除ARIA相关表现。另一方面，胆碱酯酶抑制剂以及NMDA受体拮抗剂美金刚并不是仑卡奈单抗的禁忌合并用药，在其主要临床研究中均允许患者继续接受这些阿尔茨海默病对症治疗。

参考文献

1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/761375s001lbl.pdf

2. https://www.prnasia.com/story/543185-1.shtml?utm_source=chatgpt.com

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